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全球最完整人类胚胎模型诞生,中国科学家领衔构建,将给发育生物学带来变革性推动 | 专访

人类是由胚胎发育而成,那么,模拟的人类胚胎初期结构 —— 类囊胚能不能发育成生命呢?


假如类囊胚有条件在体外发育,那么,40 周之后我们会不会得到一个婴儿呢?


答案是:不会!


近日,美国西南医学中心吴军课题组在实验室内利用人多能干细胞,模拟出人类胚胎初期结构 —— 类囊胚,该类囊胚成功在体外培育 2 周以内。


“我们做类囊胚研究只有一个目的,希望借此了解人的早期胚胎发育过程,为治疗生殖、基因和遗传等方面的疾病,提供解决方案。” 吴军告诉 DeepTech。


这项研究成果,将给发育生物学带来变革,也会帮助我们了解人类胚胎初期的发育情况,还能为人类早期遗传疾病、基因突变和药物筛选的研究做出贡献。


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图 | Nature 上吴军课题组的研究论文(来源:Nature


接受 DeepTech 采访时,吴军博士对于类囊胚是否会发育成婴儿的疑问,给出了坚定的答案:“类囊胚绝不可能发育成胎儿!在最前沿的科幻小说中,这样的事才会存在。除了少数几个物种之外,比如鸭嘴兽,所有的哺乳动物均在母体内完成发育。我们的研究目的是为了了解人类初期胚胎发育过程,从而助力遗传疾病、基因突变和药物筛选的研究,绝没有、也不会往培育人类生命的方向发展。”


也就是说,类囊胚的培育完全在体外,既没有经历过人类胚胎必须的受精过程,也没有人类胚胎发育的着床过程,更没有真正的子宫提供营养。


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图 | 类囊胚 1(来源:受访者)


如果把人类胚胎比作《西游记》中的孙悟空,那么吴军团队在实验室培育出的类囊胚就是六耳猕猴。孙悟空有的本领六耳猕猴都有,但是六耳猕猴终究不是孙悟空,但可以通过了解六耳猕猴的本领间接了解孙悟空的神通。


人类早期胚胎的结构、细胞类型和数量 “类胚胎” 都有,但 “类胚胎” 绝不等同于人的胚胎。类囊胚是一种细胞结构组织,并非是真的人类早期胚胎,但它又跟人类早期胚胎细胞,在类型、结构和数量上极其相似。


吴军研究团队培育出的类囊胚是目前最接近人类胚胎的类胚囊结构组织,我们可以借助对类囊胚的研究,来了解人类早期胚胎发育情况。


那么,为什么类囊胚能够跟人类早期胚胎组织如此相似呢?


类囊胚强悍的原材料:人多能干细胞

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吴军的研究团队想要了解人类胚胎早期发展情况,但人的胚胎不好获取,为了让研究更顺利,团队使用了人的多能干细胞 (包括胚胎多能干细胞和诱导性多能干细胞)。


什么是人的多能干细胞呢?人的胚胎中,能够发育成各种组织、器官能力的细胞就是人多能干细胞,它可以通过体外培育或者通过重编程体细胞获得。目前,获得人多能干细胞的技术比较成熟。


人多能干细胞可以发育成人体各类的器官和组织。它有多强大呢?最近发现表明一种人多能干细胞,称为初始多能干细胞可以生成上皮层细胞、原始内胚型细胞以及滋养层细胞这三种细胞类型。


吴军团队正是利用人初始多能干细胞,在体外培养了一个类胚胎结构,团队称其为类囊胚。


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图 | 类囊胚 2(来源:受访者)


“在 3D 分化过程中,我们在人初始多能干细胞中按顺序添加了一些诱导因子, 等分化进行到 7 到 9 天的时候,我们发现培养的结构中具备人的囊胚所具备的三种细胞类型,包括上皮层细胞、原始内胚型细胞以及滋养层细胞,而且这三种细胞的分布跟人囊胚结构很相似。” 吴军告诉 DeepTech。


因此,鉴于类囊胚跟人的囊胚的高度相似性,团队通过对类囊胚的研究,来了解人的胚胎在早期的发育情况。


这个早期有多 “早” 呢?即受精卵生产后的 14 天之内(因为有共识或法律规定,实验室胚胎研究不能超过 14 天)。


图 | 类囊胚 3(来源:受访者)


吴军表示,在研究过程中,他们团队一直秉承科学家精神,谨守对实验室培养人类胚胎 14 天的限制期,在法律和伦理允许的范围内进行这项全新的研究。此外,美国国立研究院并不支持人类胚胎的研究,研究经费很难拿到。“因为联邦法律规定,美国政府不得资助涉及创建或销毁人类胚胎的研究。” 他说。


吴军进一步补充道,“对于人类来说,类胚胎研究其实还是一个非常新的研究方向,还有很多未知的东西,所以在没有相关的法律或共识出台之前,我们团队会严格遵照现有的对人类胚胎研究所设的期限,在有限的时间内尽量优化研究模型,扩宽研究领域。”


三大区别:为什么说类囊胚不等于人的早期胚胎?

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在采访过程中,吴军及其团队多次表示:“我们培育出的类胚胎结构虽然很像胚胎,但是它真的不是人类胚胎,跟人的胚胎有巨大区别。”


“我们这个类囊胚结构,它没有经历过受精过程,以及早期胚胎发育过程中非常关键、非常重要的事情,比如合子基因组激活和着床过程。因此,类囊胚绝对不可能发育成胎儿,不过类囊胚的细胞在基因表达和结构上,确实又和人的胚胎非常的相似,所以它是一种研究胚胎的很好的替代材料。” 他补充道。


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图 | 受精卵(来源:Pixabay)


总的来说,类囊胚和真正人类胚胎的主要区别有三点:


第一,形成过程不同。在类囊胚结构形成过程中,没有经过精子和卵子结合,而人类胚胎是精子和卵子的结合。


第二,培养条件不同。类囊胚形成于体外,它的培养条件跟人类胚胎的培养条件是不一样的。培养条件也能够决定某些基因的表达和特性,因此类囊胚胎跟人的胚胎有 “质” 的差别。


第三,效率不同。人的囊胚结构的形成效率,要比类囊胚要高得多。也就是说,类囊胚仅在细胞的类型、数目、大小方面跟人的胚胎一样。但是,因为类囊胚培养条件并非子宫,环境因素的限制使类囊胚比人的胚胎发育效率低。


团队通过对类囊胚的单细胞测序,来查看表达谱上基因的表达。意外的是,团队发现类囊胚里存在一些细胞,在人的胚胎里并没有出现过。当然,这是很多原因导致的。


未来发展:优化类囊胚模型,为其他研究提供依据

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吴军认为,虽然目前研究取得了可喜成果,但类胚胎形成结构的效率还有待提高。人类至今对人类早期的胚胎发育依然还不是很了解,因此现在的研究只是一个初步的尝试。


“人类现在对胚胎发育结构的了解,是建立在业界之前对人类早期发育的研究的基础之上的。不过我们相信,随着对人类早期发育了解的增多,类胚胎结构的形成效率会越来越高,也会越来越接近人类胚胎。” 吴军说。


除此之外,吴军团队还会用类胚胎做一些其他研究。例如,人早期发育的过程中,不同的细胞类型是怎么产生的?它们又是如何在囊胚中分布的?


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图 | 受精卵着床(来源:受访者)


谈及未来的研究方向,吴军告诉 DeepTech:“我们可能会尝试在体外建立一种模型,来模拟囊胚的着床过程,从而了解人类胚胎着床过程。通过观察着床过程,研究遗传病和基因突变等问题。”


吴军自山东大学毕业后,来到美国田纳西大学诺克斯维尔分校(The University of Tenneessee,Knoxville) 读博士。2018 年 1 月 2 日,在度过两段博士后和助理研究员生涯后,吴军在德克萨斯大学西南医学中心成立了自己的实验室。


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图 | 吴军实验室成员,左一为吴军(来源:受访者)


谈到实验室科研目标,吴军表示,主要利用人的和其他物种的多能干细胞做一些基础和应用方面的研究。


第一个方向是,对不同物种的多能干细胞进行研究,特别对濒临物种诱导多能干细胞的研究。研究团队想通过多能干细胞,研究不同物种的早期发育,包括人的早期发育的一些未知的东西。


另外一个主要的方向是,通过人的多能干细胞,生成组织或器官,推动医学界细胞移植或器官移植的发展。


吴军告诉 DeepTech:“我们实验室一直秉承着探索精神,扎实地做干细胞研究,也希望在该领域取得更好的突破。我觉得干细胞非常有前景,干细胞不仅在应用方面有很大的潜力,还是我们探索胚胎早期发育一个非常好的工具和平台。”


“在胚胎研究方面还有许多未知的领域。我们团队想以干细胞作为基础,结合其他不同的技术,搭建一个研究平台,大家共同朝着未知的领域进行进一步的探索。期待在探索过程中有新的发现和激励,能够让相关研究真正造福于人类。” 吴军补充道。


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图 | 吴军课题组,中间为吴军、左侧于乐谦、右侧魏育蕾(来源:受访者)

同时,吴军及其团队表示,欢迎其他有相关研究的实验室与其合作,将研究共同向前推进,在胚胎研究领域为人类做贡献。

美国细胞生物学家威尔逊(E.B.Wilson)有一句名言:“每一个生物科学问题的答案都必须在细胞中寻找。” 希望吴军研究团队能够利用人的全能干细胞,在人类胚胎早期发育领域取得更多成果和更大的突破。也希望类囊胚研究成果尽快应用于临床,成为对生殖疾病、遗传疾病和基因突变造成的疾病及早治疗 “新力量”。